La nuova ricerca pubblicata sul NEJM

Nella giornata di ieri è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine un nuovo studio scientifico sull’efficacia dei vaccini. I sieri presi in analisi sono stati Pfizer, Moderna e AstraZeneca. «Un rapido aumento dei casi di malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) dovuto alla variante omicron (B.1.1.529) della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 in popolazioni altamente vaccinate ha suscitato preoccupazioni sull’efficacia degli attuali vaccini.» recita in apertura lo studio. I ricercatori spiegano poi il metodo usato: «Abbiamo utilizzato un disegno caso-controllo negativo al test per stimare l’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica causata dalle varianti “omicron” e “delta” in Inghilterra. L’efficacia del vaccino è stata calcolata dopo l’immunizzazione primaria con due dosi di vaccino BNT162b2 (Pfizer–BioNTech), ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) o mRNA-1273 (Moderna).

La “omicron” buca i sieri

Tra il 27 novembre 2021 e il 12 gennaio 2022, sono state identificate un totale di 886.774 persone idonee infettate dalla variante omicron, 204.154 persone idonee infette dalla variante delta e 1.572.621 controlli negativi al test idonei. In tutti i momenti studiati e per tutte le combinazioni di vaccini primari e di richiamo, l’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica è stata maggiore per la variante delta rispetto alla variante omicron. L’efficacia del vaccino è stata inferiore per la variante omicron rispetto alla variante delta a tutti gli intervalli dopo la vaccinazione e per tutte le combinazioni di cicli primari e dosi di richiamo studiate. Tra coloro che avevano ricevuto due dosi di ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), quasi nessun effetto protettivo della vaccinazione contro la malattia sintomatica causata dalla variante omicron è stato notato da 20 a 24 settimane dopo la seconda dose. Tra coloro che avevano ricevuto due dosi di BNT162b2 (Pfizer), l’efficacia del vaccino è stata del 65,5% da 2 a 4 settimane dopo la seconda dose, scendendo al 15,4% dopo 15-19 settimane e scendendo ulteriormente all’8,8% dopo 25 o più settimane. L’efficacia del vaccino di due dosi di vaccino mRNA-1273 (Moderna) ha avuto una riduzione simile nel tempo dal 75,1% dopo 2-4 settimane, al 14,9%.

ECCO LA RICERCA COMPLETA:

SFONDO

Un rapido aumento dei casi di malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) a causa della variante omicron (B.1.1.529) della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 in popolazioni altamente vaccinate ha suscitato preoccupazioni sull’efficacia degli attuali vaccini.

METODI

Abbiamo utilizzato un disegno caso-controllo negativo al test per stimare l’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica causata dalle varianti omicron e delta (B.1.617.2) in Inghilterra. L’efficacia del vaccino è stata calcolata dopo l’immunizzazione primaria con due dosi di vaccino BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) o mRNA-1273 (Moderna) e dopo una dose di richiamo di BNT162b2, ChAdOx1 nCoV-19 o mRNA-1273.

RISULTATI

Tra il 27 novembre 2021 e il 12 gennaio 2022, sono state identificate un totale di 886.774 persone idonee infettate dalla variante dell’omicrone, 204.154 persone idonee infette dalla variante delta e 1.572.621 controlli idonei al test negativo. In tutti i momenti studiati e per tutte le combinazioni di vaccini primari di decorso e di richiamo, l’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica era più alta per la variante delta che per la variante omicron. Nessun effetto contro la variante dell’omicrone è stato osservato da 20 settimane dopo due dosi di ChAdOx1 nCoV-19, mentre l’efficacia del vaccino dopo due dosi di BNT162b2 è stata del 65,5% (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 63,9 a 67,0) a 2-4 settimane, scendendo all’8,8% (IC 95%, da 7,0 a 10,5) a 25 o più settimane. Tra i destinatari del corso primario di ChAdOx1 nCoV-19, l’efficacia del vaccino è aumentata al 62,4% (IC 95%, da 61,8 a 63,0) a 2-4 settimane dopo un richiamo BNT162b2 prima di diminuire al 39,6% (IC 95%, da 38,0 a 41,1) a 10 o più settimane. Tra i destinatari del ciclo primario di BNT162b2, l’efficacia del vaccino è aumentata al 67,2% (IC 95%, da 66,5 a 67,8) da 2 a 4 settimane dopo un richiamo di BNT162b2 prima di scendere al 45,7% (IC 95%, da 44,7 a 46,7) a 10 o più settimane. L’efficacia del vaccino dopo un ciclo primario di ChAdOx1 nCoV-19 è aumentata al 70,1% (IC 95%, da 69,5 a 70,7) a 2-4 settimane dopo un richiamo di mRNA-1273 ed è diminuita al 60,9% (IC 95%, da 59,7 a 62,1) a 5-9 settimane. Dopo un ciclo primario di BNT162b2, il richiamo dell’mRNA-1273 ha aumentato l’efficacia del vaccino al 73,9% (IC 95%, da 73,1 a 74,6) a 2-4 settimane; l’efficacia del vaccino è scesa al 64,4% (IC 95%, da 62,6 a 66,1) a 5-9 settimane.

CONCLUSIONI

L’immunizzazione primaria con due dosi di vaccino ChAdOx1 nCoV-19 o BNT162b2 ha fornito una protezione limitata contro la malattia sintomatica causata dalla variante omicron. Un booster BNT162b2 o mRNA-1273 dopo il corso primario ChAdOx1 nCoV-19 o BNT162b2 ha sostanzialmente aumentato la protezione, ma tale protezione è diminuita nel tempo. (Finanziato dalla Health Security Agency del Regno Unito.)

Il 26 novembre 2021, il gruppo consultivo tecnico dell’Organizzazione mondiale della sanità sull’evoluzione del virus SARS-CoV-2 ha nominato la variante B.1.1.529 della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), rilevata per la prima volta in Botswana e Sud Africa, come variante omicron di preoccupazione.¹ Questa classificazione si basava su un rapido aumento dei casi confermati di infezione da SARS-CoV-2 in Sud Africa, in coincidenza con un aumento dei rilevamenti della variante dell’omicrone, l’identificazione di una serie di mutazioni preoccupanti e la prima evidenza di un aumento del rischio di reinfezione tra le persone recentemente infette.

Un gran numero di mutazioni sono state identificate nella variante dell’omicrone, comprese mutazioni multiple nel dominio di legame del recettore della proteina spike che sono state associate ad una maggiore trasmissibilità ed evasione immunitaria dopo infezione naturale e vaccinazione.² I dati di laboratorio emergenti indicano una risposta anticorpale neutralizzante sostanzialmente ridotta alla variante dell’omicrone rispetto al ceppo originale di SARS-CoV-2 o alla variante delta (B.1.617.2) nelle persone vaccinate, sebbene le dosi di richiamo abbiano migliorato l’attività neutralizzante.^3-5 Gli anticorpi neutralizzanti sono correlati con la protezione contro la reinfezione e l’efficacia del vaccino contro le infezioni; pertanto, la ridotta efficacia del vaccino contro la variante dell’omicrone è prevista sulla base di questi primi risultati di laboratorio.^6-8

I vaccini contro la malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) sono altamente efficaci contro la malattia sintomatica e, soprattutto, contro la malattia grave e gli esiti fatali causati dal ceppo originale di SARS-CoV-2 e dalla variante alfa (B.1.1.7) che ha predominato all’inizio del 2021.^9-15 Modeste riduzioni dell’efficacia del vaccino contro l’infezione e la malattia lieve sono state osservate con le varianti beta (B.1.351) e delta, sebbene l’efficacia contro la malattia grave sia rimasta elevata per almeno 6 mesi dopo l’immunizzazione primaria con due dosi di vaccino Covid-19.^16-19 Il calo della protezione è stato osservato con il tempo dalla vaccinazione, specialmente con la variante delta, che è in grado di eludere almeno parzialmente l’immunità naturale e indotta dal vaccino.²⁰ Tuttavia, le dosi di terza (richiamo) forniscono un rapido e sostanziale aumento della protezione contro malattie sia lievi che gravi.^19,21-25

Nel Regno Unito, i casi di infezione con la variante dell’omicrone sono stati identificati per la prima volta a metà novembre 2021 attraverso il sequenziamento dell’intero genoma di campioni di tampone positivi alla reazione a catena della polimerasi (PCR). Inizialmente, i casi si sono verificati principalmente nei viaggiatori e nei loro contatti stretti, ma la trasmissione della comunità è stata evidente a partire dalla fine di novembre.²⁶ Il programma di vaccinazione Covid-19 del Regno Unito è in vigore da dicembre 2020 con cicli primari di due dosi di vaccino BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech), ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria, AstraZeneca) o mRNA-1273 (Spikevax, Moderna). L’assorbimento del vaccino a due dosi è superiore al 60% in tutte le coorti di persone di età pari o superiore a 20 anni e superiore all’80% in tutte le coorti di persone di età pari o superiore a 50 anni, con vaccinazioni ora offerte a bambini di età pari o superiore a 12 anni.²⁷ La vaccinazione di richiamo con vaccino BNT162b2 o una mezza dose (50 μg) di vaccino mRNA-1273 è stata introdotta nel settembre 2021 agli adulti di età pari o superiore a 50 anni e a quelli nei gruppi a rischio ed è stata estesa nel novembre 2021 a tutti gli adulti. Inizialmente, i booster sono stati offerti 6 mesi dopo il completamento del corso primario. Con l’emergere della variante omicron a fine novembre 2021, questo intervallo è stato ridotto a 3 mesi.²⁸

In questo studio, abbiamo stimato l’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica causata dalle varianti delta e omicron dopo due dosi (immunizzazione primaria) di BNT162b2, mRNA-1273 o ChAdOx1 nCoV-19 vaccino e dopo dosi di richiamo omologhe o eterologhe con gli stessi tre vaccini.

Metodi

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO

Abbiamo utilizzato un disegno caso-controllo negativo al test per stimare l’efficacia del vaccino contro il Covid-19 sintomatico causato dalla variante dell’omicrone rispetto alla variante delta nelle persone di età pari o superiore a 18 anni.¹⁷ Le probabilità di vaccinazione nelle persone con casi sintomatici e PCR positivi di infezione da SARS-CoV-2 sono state confrontate con quelle nelle persone sintomatiche che sono risultate negative per SARS-CoV-2 in Inghilterra.

FONTI DI DATI

Dati sui test Covid-19

I test PCR per SARS-CoV-2 in Inghilterra sono effettuati da ospedali e laboratori di sanità pubblica (pilastro 1) e da test comunitari (pilastro 2). Il test del pilastro 2 è disponibile per chiunque abbia sintomi coerenti con Covid-19 (alta temperatura, nuova tosse continua o perdita o cambiamento dell’olfatto o del gusto), chiunque sia un contatto di una persona con un caso confermato, personale della casa di cura e residenti e persone con un test antigene a flusso laterale rapido positivo. I test a flusso laterale sono liberamente disponibili per tutti i membri della popolazione per regolari test a domicilio. I dati su tutti i test PCR e a flusso laterale positivi e sui test PCR negativi del pilastro 2 da persone con una data di insorgenza dei sintomi covid-19 dopo il 25 novembre 2020 sono stati estratti fino al 12 gennaio 2022 (Fig. S1 nell’appendice supplementare, disponibile con il testo integrale di questo articolo all’NEJM.org). Le persone che hanno riportato sintomi e sono state testate nel secondo pilastro tra il 27 novembre 2021 e il 12 gennaio 2022 sono state incluse nell’analisi.

Tutti i test negativi effettuati entro 7 giorni dopo un precedente test negativo e tutti i test negativi per i quali la data di insorgenza dei sintomi era entro i 10 giorni dopo una precedente data di insorgenza dei sintomi per un test negativo, sono stati abbandonati perché probabilmente rappresentavano lo stesso episodio. Anche i test negativi effettuati entro 21 giorni prima di un successivo test positivo sono stati esclusi perché le probabilità erano elevate che si trattasse di falsi negativi. Sono stati esclusi anche i test positivi e negativi entro 90 giorni da un precedente test positivo; tuttavia, quando i partecipanti hanno avuto test positivi in seguito entro 14 giorni dopo un test positivo, è stata data preferenza ai test PCR e ai test di persone sintomatiche. Per le persone che hanno avuto più di un test negativo, un test è stato selezionato a caso nel periodo di studio. I dati sono stati limitati alle persone che avevano riportato sintomi e hanno dato una data di insorgenza dei sintomi entro i 10 giorni precedenti il test per tenere conto della ridotta sensibilità alla PCR oltre questo periodo in un evento di infezione. Solo i test positivi con informazioni di sequenziamento o genotipizzazione o informazioni sullo stato target-negativo del gene spike (S) (indicativo di probabile infezione da omicron) sono stati inclusi nell’analisi finale. Un piccolo numero di test positivi è stato escluso quando il sequenziamento non ha mostrato né la variante delta né la variante omicron. Infine, solo i campioni ottenuti il 27 novembre 2021 o dopo sono stati conservati per l’analisi perché ciò corrispondeva al periodo in cui lo stato S target-negativo era predittivo della variante omicron.

Dati sulle vaccinazioni

Il National Immunization Management System (NIMS) contiene informazioni demografiche su tutte le persone residenti in Inghilterra che sono registrate presso un medico di medicina generale in quel paese e viene utilizzato per registrare tutte le vaccinazioni Covid-19.²⁹ Il NIMS è stato consultato il 18 gennaio 2022, per le date della vaccinazione e del produttore del vaccino, il sesso, la data di nascita, la razza o il gruppo etnico e l’indirizzo di residenza. Gli indirizzi sono stati utilizzati per determinare l’indice di deprivazione multipla (un’indicazione nazionale del livello di deprivazione che si basa su piccole aree geografiche di residenza, valutate in quintili) e sono stati anche collegati alle case di cura registrate presso la Care Quality Commission con l’uso del numero unico di riferimento della proprietà. Dal NIMS sono stati estratti anche i dati sulla regione geografica (regione NHS), sullo stato del gruppo di rischio clinico, sullo stato di essere in un gruppo clinicamente estremamente vulnerabile e sullo stato di operatore sanitario e sociale. I gruppi a rischio clinico includevano una serie di condizioni croniche come descritto nel Libro verde,³⁰ che il gruppo clinicamente estremamente vulnerabile comprendeva persone considerate a più alto rischio di Covid-19 grave, comprese quelle con condizioni immunodepresse e quelle con gravi malattie respiratorie.³¹ Le dosi di richiamo sono state identificate come una terza dose somministrata almeno 175 giorni dopo una seconda dose e somministrata dopo il 13 settembre 2021. Sono state escluse le persone con quattro o più dosi di vaccino, uno schema primario eterologo o meno di 19 giorni tra la prima dose e la seconda dose.

Identificazione delle varianti e assegnazione ai casi

Il sequenziamento dei campioni POSITIVI alla PCR è stato effettuato attraverso una rete di laboratori, tra cui il Wellcome Sanger Institute. Le sequenze dell’intero genoma sono state assegnate alle definizioni di varianti della Health Security Agency del Regno Unito sulla base delle mutazioni.^32,33 Lo stato del target S sul test PCR è un approccio alternativo per identificare ogni variante perché la variante dell’omicrone è stata associata a risultati S target-negativi sul test PCR con il test TaqPath, mentre la variante delta ha quasi sempre un risultato S target-positivo.²⁶ Circa il 40% dei test comunitari del pilastro 2 in Inghilterra viene effettuato da laboratori che utilizzano il test TaqPath (Thermo Fisher Scientific). I casi sono stati definiti come dovuti alla variante delta o omicron sulla base del sequenziamento dell’intero genoma, della genotipizzazione o dello stato target S, con il sequenziamento prioritario, seguito dalla genotipizzazione. Quando i successivi test positivi entro 14 giorni includevano informazioni di sequenziamento o genotipizzazione o informazioni sullo stato S target-negativo, queste informazioni sono state utilizzate per classificare la variante. A priori, abbiamo considerato che lo stato S target-negativo sarebbe stato utilizzato per definire la variante omicron quando la variante rappresentava almeno l’80% dei casi S target-negativi. A partire dal 10 gennaio 2022, i casi delta sono stati identificati mediante sequenziamento e genotipizzazione solo perché il valore predittivo positivo dello stato S target-negativo per identificare la variante delta era diminuito e non poteva più essere utilizzato.

I dati dei test sono stati collegati al NIMS il 18 gennaio 2021, attraverso combinazioni del numero unico del NHS individuale, data di nascita, cognome, nome e codice postale con l’uso del collegamento deterministico. Un totale del 91,8% dei test ammissibili potrebbe essere collegato al NIMS.

ANALISI STATISTICA

È stata utilizzata la regressione logistica, con il risultato del test PCR come variabile dipendente e i partecipanti al caso sono quelli che risultano positivi (stratificati in analisi separate come infettati dalla variante omicron o delta) e i controlli sono quelli negativi al test. Lo stato di vaccinazione è stato incluso come variabile indipendente e l’efficacia è stata definita come 1 meno le probabilità di vaccinazione nel caso partecipanti, diviso per le probabilità di vaccinazione nei controlli.

L’efficacia del vaccino è stata aggiustata in modelli di regressione logistica per età (da 18 a 89 anni in fasce di 5 anni, quindi tutti ≥90 anni), sesso, indice di deprivazione multipla (quintile), razza o gruppo etnico, storia di viaggi all’estero, regione geografica, periodo (giorno del test), stato di operatore sanitario e sociale, stato di gruppo di rischio clinico, stato di essere in un gruppo clinicamente estremamente vulnerabile, e precedentemente risultato positivo. Questi fattori erano tutti considerati potenziali fattori confondenti e quindi sono stati inclusi in tutti i modelli.

Le analisi sono state stratificate in base al corso di immunizzazione primaria (vaccino ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 o mRNA-1273). Sono stati esclusi tutti i programmi primari eterologhi.

L’efficacia del vaccino è stata valutata per ogni ciclo primario a intervalli da 2 a 4, da 5 a 9, da 10 a 14, da 15 a 19, da 20 a 24 e 25 o più settimane dopo la seconda dose. L’efficacia del vaccino è stata valutata a 2-4, da 5 a 9 e 10 o più settimane dopo un richiamo BNT162b2 o mRNA-1273 dopo un ciclo primario chAdOx1 nCoV-19 o BNT162b2. Inoltre, il booster ChAdOx1 nCoV-19 è stato valutato dopo un decorso primario di ChAdOx1 nCoV-19 in questi intervalli post-vaccinazione. Nelle persone con un decorso primario di mRNA-1273, l’efficacia del vaccino è stata valutata dopo i vaccini di richiamo BNT162b2 o mRNA-1273 dopo 1 settimana e dopo 2-4 settimane.

Risultati

CARATTERISTICHE DESCRITTIVE

All’interno dei casi sequenziati dal test del pilastro 2 per i quali è stato eseguito il test target S, la percentuale di test S target-negativi che sono stati sequenziati come variante omicron era del 50% (6 su 12) il 25 novembre 2021; 65% (13 su 20) il 26 novembre; 90% (18 su 20) il 27 novembre; 91% (10 su 11) il 28 novembre; e l’89% (17 su 19) il 29 novembre. Abbiamo quindi utilizzato casi testati a partire dal 27 novembre, quando il valore predittivo positivo era superiore all’80%.

Un totale di 886.774 persone con malattia sintomatica che sono state infettate dalla variante dell’omicron e sono state identificate durante il periodo di studio mediante sequenziamento o genotipizzazione o in base allo stato S target-negativo, e i loro test sono stati collegati al NIMS per lo stato di vaccinazione. Nello stesso periodo, sono state identificate 204.154 persone idonee infettate dalla variante delta e 1.572.621 controlli idonei al test negativo (Fig. S2). Le caratteristiche delle persone testate sono mostrate nella Tabella 1 e lo stato di vaccinazione in base al risultato del test è mostrato nella Tabella 2. La distribuzione in base al sesso, alla regione geografica e alla razza o al gruppo etnico era simile a quella dei dati nazionali completi sui casi di Covid-19, sebbene vi fosse una percentuale più elevata di giovani adulti (Tabella S1). L’infezione con la variante dell’omicrone 14 o più giorni dopo un richiamo si è verificata una mediana di 39 giorni (intervallo, da 14 a 118) dopo il richiamo.

Table 1. Characteristics of Persons Tested for SARS-CoV-2 in England, According to Test Positivity or Negativity and Variant. Table 2.Table 2. Vaccination Status of Persons Tested for SARS-CoV-2 in England, According to Test Positivity or Negativity and Variant.

EFFICACIA DEL VACCINO, VARIANTE DELTA

L’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica nelle persone che hanno ricevuto un ciclo primario del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 o mRNA-1273 in base al periodo successivo all’immunizzazione primaria con seconde dosi e dopo una terza dose con BNT162b2 o mRNA-1273 è mostrata nella Figura 1 e nella Tabella 3 e S2. Con la variante delta, l’efficacia del vaccino dopo due dosi del corso primario chAdOx1 nCoV-19 è iniziata all’82,8% (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 74,5 a 88,4) dopo 2-4 settimane, ma è scesa al 43,5% (IC 95%, da 42,4 a 44,5) dopo 25 o più settimane. Con i vaccini a RNA messaggero (mRNA), l’efficacia dopo due dosi era più alta in tutti i periodi, ma c’erano anche prove di declino. Dopo un richiamo con un vaccino a mRNA, l’efficacia del vaccino ha raggiunto oltre il 95% con uno qualsiasi dei cicli primari ed è rimasta alta fino ai punti di follow-up più lunghi (massimo, ≥10 settimane).

Figure 1.Figura 1. Efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica causata dalle varianti Delta e Omicron, secondo il periodo dopo la seconda e le dosi di richiamo.

B.1.617.2 is the delta variant, and B.1.1.529 the omicron variant, of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. 𝙸 bars indicate 95% confidence intervals.Table 3.Tabella 3. Efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica causata dalle varianti Delta e Omicron.

EFFICACIA DEL VACCINO, VARIANTE DELL’OMICRON

L’efficacia del vaccino è stata inferiore per la variante omicron rispetto alla variante delta a tutti gli intervalli dopo la vaccinazione e per tutte le combinazioni di cicli primari e dosi di richiamo studiate. Tra coloro che avevano ricevuto due dosi di ChAdOx1 nCoV-19, quasi nessun effetto protettivo della vaccinazione contro la malattia sintomatica causata dalla variante dell’omicrone è stato notato da 20 a 24 settimane dopo la seconda dose. Tra coloro che avevano ricevuto due dosi di BNT162b2, l’efficacia del vaccino era del 65,5% (IC 95%, da 63,9 a 67,0) da 2 a 4 settimane dopo la seconda dose, scendendo al 15,4% (IC 95%, da 14,2 a 16,6) dopo 15-19 settimane e scendendo ulteriormente all’8,8% (IC 95%, da 7,0 a 10,5) dopo 25 o più settimane. L’efficacia del vaccino di due dosi di vaccino mRNA-1273 ha avuto una riduzione simile nel tempo dal 75,1% (IC 95%, da 70,8 a 78,7) dopo 2-4 settimane al 14,9% (IC 95%, da 3,9 a 24,7) dopo 25 o più settimane.

Tra le persone che hanno ricevuto ChAdOx1 nCoV-19 come corso primario, da 2 a 4 settimane dopo una dose di richiamo di BNT162b2, l’efficacia del vaccino è aumentata al 62,4% (IC 95%, da 61,8 a 63,0) prima di diminuire al 39,6% (IC 95%, da 38,0 a 41,1) dopo 10 o più settimane. Il vaccino di richiamo mRNA-1273 ha aumentato l’efficacia al 70,1% (IC 95%, da 69,5 a 70,7) dopo 2-4 settimane. Questo è sceso al 60,9% (IC 95%, da 59,7 a 62,1) dopo 5-9 settimane. L’efficacia del vaccino è stata più bassa tra coloro che hanno ricevuto un corso primario ChAdOx1 nCoV-19 con un vaccino di richiamo ChAdOx1 nCoV-19. L’efficacia calante è stata più notevole rispetto alla variante dell’omicrone, per la quale l’efficacia del vaccino è stata del 46,7% (IC 95%, da 34,3 a 56,7) a 5-9 settimane.

Tra le persone che hanno ricevuto BNT162b2 come corso primario, da 2 a 4 settimane dopo una dose di richiamo di BNT162b2, l’efficacia del vaccino è aumentata al 67,2% (IC 95%, da 66,5 a 67,8) prima di scendere al 45,7% (IC 95%, da 44,7 a 46,7) dopo 10 o più settimane. Il richiamo dell’mRNA-1273 ha aumentato l’efficacia del vaccino al 73,9% (IC 95%, da 73,1 a 74,6) dopo 2-4 settimane prima di diminuire al 64,4% (IC 95%, da 62,6 a 66,1) dopo 5-9 settimane. Dopo un ciclo primario di mRNA-1273, l’efficacia del vaccino è aumentata al 64,9% (IC 95%, da 62,3 a 67,3) da 2 a 4 settimane dopo un richiamo BNT162b2 e al 66,3% (IC 95%, da 63,7 a 68,8) a 2-4 settimane dopo un richiamo di mRNA-1273

Discussione

I nostri risultati indicano che l’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica causata dalla variante dell’omicrone è sostanzialmente inferiore rispetto alla variante delta. Dopo due dosi, l’efficacia del vaccino è diminuita rapidamente, con effetti vaccinali molto limitati osservati da 20 settimane dopo la seconda dose di qualsiasi vaccino. Le dosi di richiamo hanno comportato un sostanziale aumento della protezione contro le infezioni lievi; tuttavia, un calo della protezione contro la malattia sintomatica è stato osservato anche dopo dosi di richiamo. Non siamo in grado di determinare la protezione contro le forme gravi di malattia utilizzando il metodo di controllo del caso negativo al test qui a causa del piccolo numero di casi di omicron con conseguente ospedalizzazione finora nel nostro set di dati e il naturale ritardo tra l’infezione e gli esiti più gravi. Precedenti esperienze con la variante delta nel Regno Unito hanno suggerito che la protezione contro il ricovero in ospedale dopo due dosi di vaccino è stata ben mantenuta.¹⁹

Questi risultati sono coerenti con i dati di neutralizzazione per la variante omicron. Studi sudafricani, tedeschi e britannici indicano una riduzione dell’attività neutralizzante di un fattore da 20 a 40 nei campioni di siero ottenuti dai destinatari di due dosi di BNT162b2 rispetto alla neutralizzazione contro i virus pandemici precoci e di un fattore di almeno 10 rispetto alla neutralizzazione contro la variante delta.^3-5,34 Nei campioni di siero ottenuti dai destinatari di due dosi di ChAdOx1 nCoV-19, è stata osservata una maggiore riduzione dell’attività neutralizzante, con un’alta percentuale di campioni di siero post-vaccinazione con attività neutralizzante inferiore al limite di quantificazione nel test.³⁴ Una maggiore attività neutralizzante è stata osservata dopo una dose di richiamo.^3,4,34

Sebbene a livello di popolazione sia stata osservata una correlazione tra i livelli di anticorpi neutralizzanti e l’efficacia del vaccino contro l’infezione sintomatica da SARS-CoV-2,⁶ una correlazione simile con l’efficacia contro la malattia grave è molto meno certa. Con le varianti precedenti, l’efficacia del vaccino contro le malattie gravi, tra cui il ricovero in ospedale e la morte, è stata più elevata ed è stata mantenuta per un periodo più lungo dell’efficacia contro la malattia lieve.^16,19 È probabile che le risposte immunitarie cellulari svolgano un ruolo relativamente più importante nella protezione poiché gli anticorpi diminuiscono con il tempo dall’infezione o dalla vaccinazione; la diminuzione degli anticorpi può aumentare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 anche se l’immunità cellulare probabilmente limita la progressione alla malattia grave.³⁵ È anche probabile che l’immunità cellulare svolga un ruolo importante nella protezione contro le varianti di SARS-CoV-2.³⁵ Stimare l’efficacia contro la malattia grave causata dalla variante dell’omicrone seguirà un ritardo; tuttavia, sulla base dell’esperienza con altre varianti e delle prime stime dei tassi di ospedalizzazione, è probabile che l’efficacia del vaccino contro la malattia grave sia sostanzialmente superiore alle stime contro la malattia sintomatica.^19,36

Le popolazioni che hanno ricevuto diversi vaccini come corso primario sono diverse. Ad esempio, ChAdOx1 nCoV-19 è stato il principale vaccino utilizzato all’inizio del programma nelle case di cura e tra le persone nei gruppi a rischio clinico. Inoltre, i vaccini a mRNA sono stati i principali vaccini utilizzati in persone di età inferiore ai 40 anni dopo l’associazione riportata tra ChAdOx1 nCoV-19 e trombocitopenia trombotica indotta dal vaccino.³⁷ Sebbene siano stati effettuati aggiustamenti per l’età e i fattori di rischio clinici, queste differenze di età possono spiegare alcune delle differenze nei risultati per il corso primario – ad esempio, l’elevata efficacia del vaccino contro l’omicron da 2 a 9 settimane dopo la seconda dose di BNT162b2 è probabile che sia principalmente tra i giovani adulti e gli adolescenti vaccinati di recente. Le differenze sono anche notate nelle popolazioni che hanno ricevuto una dose di richiamo rispetto a quelle che hanno ricevuto solo due dosi, con la prima sbilanciata verso popolazioni più anziane con condizioni più coesistenti. Le persone che non hanno ancora ricevuto un richiamo potrebbero aver perso la spinta per motivi che possono essere associati al rischio di esposizione; ad esempio, la vaccinazione di richiamo potrebbe essere stata ritardata a causa di un focolaio in un ambiente chiuso. L’analisi con i richiami di ChAdOx1 nCoV-19 è particolarmente probabile che sia soggetta a pregiudizi perché questo vaccino non è stato raccomandato come richiamo nel Regno Unito; pertanto, potrebbe essersi verificato un errore di classificazione e le persone che hanno ricevuto ChAdOx1 nCoV-19 potrebbero averlo fatto a causa di controindicazioni ad altri vaccini.

L’ampia scala di test e sequenziamento nel Regno Unito, nonché l’uso di un registro nazionale delle vaccinazioni, ha consentito una rapida valutazione dell’efficacia del vaccino contro l’infezione sintomatica con la variante omicron. Tuttavia, lo studio ha alcune limitazioni e i risultati devono essere interpretati con cautela. Durante questo primo periodo di circolazione della nuova variante, una grande percentuale di casi si è verificata tra i viaggiatori. Le persone che hanno segnalato viaggi all’estero nelle 2 settimane precedenti sono state escluse da questa analisi; tuttavia, non tutti i viaggiatori potrebbero essere stati esclusi e i contatti dei viaggiatori non saranno stati identificati. È probabile che questo gruppo abbia un’esposizione diversa rispetto alla popolazione più ampia e possa anche avere diversi livelli di copertura vaccinale. Pertanto, potrebbe essere presente una confusione residua. A causa del numero relativamente piccolo di casi di omicroni nel Regno Unito, le nostre stime sono soggette a una notevole incertezza e non siamo in grado di suddividere le stime in base alle caratteristiche della popolazione che possono influenzare l’efficacia del vaccino (ad esempio, età e gruppo di rischio clinico).¹⁹

In questa analisi, il nostro gruppo di confronto sono le persone non vaccinate, che costituiscono una percentuale molto piccola di persone in diverse coorti di età. È probabile che queste persone differiscano dalla popolazione generale in base a caratteristiche che potrebbero confondere le nostre stime sull’efficacia del vaccino. In questa analisi che copre tutte le età, questo tipo di confusione può essere meno problematico rispetto alle analisi limitate alle popolazioni anziane. Inoltre, recenti analisi che utilizzano diversi gruppi di controllo hanno mostrato una buona concordanza tra le analisi che utilizzano un gruppo di controllo non vaccinato e le analisi che stimano l’efficacia relativa del vaccino tra le persone che hanno ricevuto una dose di richiamo rispetto a quelle che hanno ricevuto due dosi. Le dosi di richiamo sono state lanciate solo di recente in Inghilterra; pertanto, siamo in grado di stimare l’efficacia del vaccino solo per un breve periodo dopo la vaccinazione di richiamo e non abbiamo informazioni sulla durata della protezione dopo una dose di richiamo. Alcuni errori di classificazione possono anche essersi verificati a causa sia della sensibilità imperfetta che della specificità del test PCR, nonché dell’uso dello stato S target-negativo per identificare i casi di omicroni.

I nostri risultati indicano che due dosi di vaccinazione con BNT162b2 o ChAdOx1 nCoV-19 sono insufficienti per fornire adeguati livelli di protezione contro l’infezione con la variante omicron e la malattia lieve. L’aumento con BNT162b2 o mRNA-1273 ha fornito un sostanziale aumento della protezione contro la malattia lieve, sebbene nel tempo si sia verificato un calo. I booster offriranno probabilmente livelli ancora maggiori di protezione contro malattie gravi e fatali. I nostri risultati supportano la massimizzazione della copertura con terze dosi di vaccino in popolazioni altamente vaccinate come nel Regno Unito. Sarà necessario un ulteriore follow-up per valutare la protezione contro la malattia grave e la durata della protezione dopo la vaccinazione di richiamo.

Supportato dalla U.K. Health Security Agency (UKHSA). Il Dr. Simons è supportato da una borsa di dottorato del Biotechnology and Biological Sciences Research Council (numero di sovvenzione BB / M009513/ 1).

I moduli di divulgazione forniti dagli autori sono disponibili con il testo completo di questo articolo all’NEJM.org.

I dottori Andrews e Stowe hanno contribuito ugualmente a questo articolo.

La sorveglianza dei test e della vaccinazione della malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) è effettuata ai sensi del Regolamento 3 del Regolamento del Servizio Sanitario (Controllo delle Informazioni sui Pazienti) 2002 per raccogliere informazioni riservate sui pazienti (www.legislation.gov.uk/uksi/2002/1438/regulation/3/made. si apre in una nuova scheda) ai sensi delle sezioni 3, lettere da a) a c), punto 3, punto i), lettera d), punti i) e ii), e 3. Il protocollo di studio è stato oggetto di una revisione interna da parte del Public Health England Research Ethics and Governance Group ed è risultato pienamente conforme a tutti i requisiti normativi. Dato che non sono stati identificati problemi normativi e che la revisione etica non è un requisito per questo tipo di lavoro, è stato deciso che non sarebbe stata necessaria una revisione etica completa.

Questo articolo è stato pubblicato il 2 marzo 2022 su NEJM.org.

Ringraziamo il team di data science Covid-19 di UKHSA e il team di sorveglianza dell’epidemia di UKHSA e lo staff di NHS England, NHS Digital e NHS Test and Trace per i loro ruoli nello sviluppo e nella gestione dei test Covid-19, dell’identificazione delle varianti e dei sistemi di dati di vaccinazione, nonché i vaccinatori NHS e il personale dei laboratori NHS, Laboratori UKHSA e laboratori faro; il personale del Wellcome Sanger Institute e di altri laboratori coinvolti nel sequenziamento dell’intero genoma di campioni di Covid-19; e i membri del Comitato congiunto per la vaccinazione e l’immunizzazione e del Gruppo tecnico delle varianti del Regno Unito per consigli e feedback nello sviluppo di questo studio.

Affiliazioni d’autore

Dalla U.K. Health Security Agency (N.A., J.S., F.K., S. Toffa, T.R., E.G., C.G., M.K., N.G., A.-M.O., D.S., P.B.B., A.Z., S.N., N.I.B.A.A., S. Thelwall, G.D., R.M., G.A., S.G., R.E., S.N.L., M.Z., C.N.J.C., K.B., S.H., M.C., M.R., J.L.B.), the National Institute for Health Research (NIHR) Health Protection Research Unit in Vaccines and Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (N.A., G.A., C.N.J.C., K.B., M.R., J.L.B.), the Paediatric Infectious Diseases Research Group, St. George’s University of London (R.M., S.N.L.), il Medical Research Council Centre for Global Infectious Disease Analysis (N.F.) e il NIHR Health Protection Research Unit in Respiratory Infections (N.F., M.Z., J.L.B.), Imperial College London, e Guy’s and St. Thomas’s Hospital NHS Trust (M.C.), Londra, Wellcome Sanger Institute, Hinxton (J.C.B.), e Healthcare Associated Infections and Antimicrobial Resistance, Università di Oxford, Oxford (S.H.) – tutti nel Regno Unito.

Il Dr. Lopez Bernal può essere contattato presso jamie.lopezbernal2@phe.gov.uk o presso la U.K. Health Security Agency, 61 Colindale Ave., Londra, NW9 5EQ, Regno Unito.

Materiale supplementare

Appendice supplementare	PDF	402KB
Moduli di divulgazione	PDF	680KB